Hur fungerar botox?

Vad är botox?

Botulinumtoxin typ A finns i olika storlekar, nämligen 50, 100 eller 200 Allergan-enheter/injektionsflaska som framställs med hjälp av Clostridium botulinum. I injektionsflaskorna finns även humant albumin och natriumklorid. Enheter av botulinumtoxin är inte utbytbara mellan olika produkter.

Fysiologiska effekter av botulinumtoxin

Verkningsmekanism

Botulinumtoxin typ A blockerar frisättningen av acetylkolin vid presynaptiska kolinerga nervterminaler genom att klyva ett protein som heter SNAP-25. Detta protein är nödvändigt för att acetylkolin ska dockas och frisättas från vesikler belägna i nerverna.

Farmakodynamisk effekt

När botox injiceras sker initialt en snabb bindning med hög affinitet av toxin till särskilda receptorer på nervcellernas yta. När botulinumtoxin kommer i kontakt med nervcellerna absorberas det snabbt genom plasmamembranet med hjälp av särskilda receptorer på nervcellerna (endocytos). När Botulinumtoxin väl tagit sig in i cellen frisätts den i cytosolen vilket följs av progressiv inhibition av acetylkolinfrisättning. Kliniska tecken visar sig inom 2-3 dagar, med maximal effekt inom 5-6 veckor efter injektion. Kliniska undersökningar indikerar att Botox minskar smärta och neurogen inflammation och ökar tröskeln för värmeinducerad hudsmärta.

När avtar effekten?

Inom 12 veckor efter injektion kommer impulsöverföringen från nervcellerna till musklerna att återgå till normal impulsöverföring. Detta sker när nervterminaler återfår kontakt med muskeländplattorna (sprouting).

Intradermal injektion

Efter intradermal injektion, där målet är de apokrina svettkörtlarna, varade effekten i genomsnitt 7,5 månader efter den första injektionen hos patienter som behandlades med 50 enheter per armhåla. Hos 27,5% av patienterna varade dock effekten 1 år eller mer. Nybildning av sympatiska nervterminaler, som innerverar svettkörtlar, efter intradermal injektion av Botox har inte studerats.

Effekt i detrusormuskeln

Efter injektionen i detrusorn (urinblåsans muskel) påverkar Botox aktiviteten hos detrusorns utåtledande banor genom att hämma acetylkolinfrisättningen. Botox kan dessutom hämma signalsubstansen i inåtledande nerver och sensoriska banor.

Klinisk effekt och säkerhet

Neurologiska störningar

Fokal spasticitet i nedre extremiteterna i samband med stroke

Effekt och säkerhet för Botox vid behandling av spasticitet i nedre extremiteten (lårben, underben och fötter) utvärderades i en klinisk läkemedelsprövning (randomiserad, multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie) med 468 patienter efter stroke med ankelspasticitet. 300–400 enheter Botox injicerades intramuskulärt i följande muskelgrupper: gastrocnemius, soleus och tibialis posterior, samt de valfria musklerna innefattande flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis och rectus femoris.

Kliniska studier

I en annan studie på vuxna patienter efter stroke med spasticitet i nedre extremiteterna som påverkade fotleden. Resultat från denna studie visade en betydande förbättring. Botox-behandling var också förenad med betydande förbättringar vad gäller funktionshinder och allmänna välmående efter behandlingen.

Kronisk migrän

Vid smärta frisätts olika neurotransmittorer (signalämnen från nervcellerna) som signalerar att en skadlig reaktion äger rum i vävnaden, detta upplevs av personen som smärta av olika slag. Botox blockerar frisättningen av neurotransmittorer som är förknippade med uppkomst av smärta. Botox används vid behandling av kronisk migrän men verkningsmekanismen som ger upphov till symtomlindring av kronisk migrän är inte klarlagd. Molekylära och kliniska studier indikerar att Botox dämpar sensibilisering i kroppsdelen som behandlas, vilket leder till försämrad frisättning av neurotransmittorer lokal, detta medför eventuellt att även central sensibilisering hämmas.

De huvudsakliga resultaten studier där Botox- behandlingar administrerat med 12-veckors intervall på kroniska migränpatienter visade att migrän kunde behandlas effektivt med botox. Tabellen nedan visar effekterna från dessa studier.

Blåsstörningar

Överaktiv blåsa

Två randomiserade kliniska studier utfördes på patienter med överaktiv blåsa och följande symptom: urininkontinens, trängningar och täta blåstömningar. I båda studierna observerades signifikanta förbättringar jämfört med placebo. Andelen patienter som rapporterade en positiv behandlingsrespons som var högre i Botox-gruppen. Förbättringar observerades även för episoder med miktion per dag, trängning och nokturi. Volym som tömdes per miktion var också högre. Redan efter 2 veckor upplevde patienterna förbättringar för alla symptom vid överaktiv blåsa.

Ingen övergripande skillnad i effektivitet efter Botox-behandling observerades mellan patienter ≥65 år jämfört med <65 år.

Nedan presenteras resultaten från studierna

Medianvaraktigheten för respons efter Botox-behandling var 166 dagar (ca 24 veckor). En högre incidens av biverkningar från urinretention, residualurinvolym, och pollakiuri observerades hos män jämfört med kvinnor.

I dessa studier utvecklade ingen av de 615 patienterna neutraliserande antikroppar, 3 av 260 patienter (1,2 %) utvecklade antikroppar efter två omgångar behandling med Botox. Individer som behandlas med Botox och som utvecklar neutraliserande antikroppar har generellt sett en kortare svarstid och får därmed oftare behandling.

Urininkontinens på grund av neurogen överaktiv detrusor

Två randomiserade studier utfördes på patienter med urininkontinens på grund av neurogen överaktiv detrusor. Totalt ingick 691 patienter med ryggmärgsskada eller multipel skleros och som inte fick adekvat behandling med minst ett antikolinergt läkemedel. I båda studierna observerades signifikanta förbättringar för flera faktorer och utfallsmått jämfört med placebo.

Medianvaraktigheten för respons i studien var 362 dagar (52 veckor) för gruppen Botox 100 enhetsdoser jämfört med 88 dagar (~13 veckor) för placebo.

Axillär hyperhidros

En klinisk studie utfördes på patienter som hade ständiga besvär av bilateral primär axillär hyperhidros, definierad som en spontan överdriven svettproduktion i vila. Trehundratjugo patienter randomiserades till att få antingen 50 enheter Botox eller placebo. De som svarade på behandlingen definierades som patienter som uppvisade minst 50 % reduktion av axillär svettning. Efter 4 veckor var responsfrekvensen i Botox-gruppen 93,8 % jämfört med 35,9 % i placebogruppen. 

Erfarenhet från kliniska prövningar av användning av Botox för primär hyperhidros i axillerna hos ungdomar mellan 12 och 18 år är begränsad.

Farmakokinetik

Egenskaper för den aktiva substansen

Studier på råttor visar att ¹²⁵I-botulinum neurotoxin A diffunderar långsamt in i vävnaden efter injektion följt av snabb systemisk metabolism och utsöndring via urin. Substansens halveringstid i muskeln var ungefär 10 timmar. Vid injektionsstället är substansen bunden till stora proteinmolekyler, medan den i plasman var bunden till små molekyler, vilket tyder på snabb systemisk metabolism. Inom 24 timmar efter dosering hade 60 % av substansen utsöndrats via urinen. Toxin metaboliseras förmodligen av proteaser varefter de molekylära komponenterna återvinns via normala metaboliska transportvägar.